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Cáncer colorrectal metastásico · Tercera línea

Abordaje de diferentes perfiles de paciente en 3L:
datos del estudio SUNLIGHT y sus post-hoc

Trifluridina/tipiracilo + bevacizumab. Criterios de selección y manejo en la práctica clínica asistencial.
Dra. Merino · Oncología Médica Sesión coordinada por la Dra. Nuria Mulet Barcelona · 14 julio 2026
Proyecto científico-técnico de Laboratorios Servier. Contenido con fines de discusión entre profesionales. Datos de ensayo y comparaciones indirectas señalados como tales.
Hoja de ruta

El hilo conductor son los perfiles de paciente

SUNLIGHT y sus post-hoc son la evidencia; el destino es la decisión en consulta.
01Contexto y perfilesQuién llega a 3L y con qué opciones
02SUNLIGHTDiseño y población
03EficaciaSG, SLP, respuesta, subgrupos
04Seguridad y manejoToxicidad y neutropenia
05Post-hoc por perfilKRAS, dinámica, QoL, biomarcadores
06PosicionamientoNMA, comparadores, RWE, guías
07Algoritmo y matrizPerfil a decisión
08Casos y debateDiscusión clínica
Proyecto SUNLIGHT · CCRm en tercera línea2
El problema de la tercera línea

Cada vez más pacientes llegan a 3L y mantienen buen estado general

1ª línea · prácticamente todos 2ª línea candidatos a 3L 3ª línea · 30-40%
  • Clásicamente, 30-40% de los pacientes con CCRm reciben tratamiento de tercera línea, y la cifra sube al ampliarse las opciones.
  • Muchos conservan un ECOG 0-1 y son candidatos a seguir tratamiento activo.
  • La necesidad: ganar supervivencia sin sacrificar la calidad de vida ni el estado funcional.
La pregunta no es solo "¿qué fármaco?", sino "¿qué objetivo para este perfil de paciente?".
Fuente: SEOM-GEMCAD-TTD 2023; ESMO mCRC. Embudo ilustrativo.3
¿Quién es el paciente de 3L?

Seis dimensiones que definen la decisión

Estado funcional
ECOG, edad, comorbilidad y fragilidad.
Perfil molecular
RAS, BRAF, MSI/dMMR, HER2.
Lateralidad
Colon derecho frente a izquierdo.
Carga y ritmo
Número de metástasis, afectación hepática, velocidad de progresión.
Exposición previa
Anti-VEGF (bevacizumab), anti-EGFR.
Objetivo y preferencias
Supervivencia, función, vía oral, toxicidad asumible.
SUNLIGHT y sus post-hoc nos dicen, dimensión a dimensión, si la combinación mantiene el beneficio.
Marco de perfiles para la sesión.4
Opciones en 3L hoy

El panorama terapéutico de la tercera línea

FTD/TPI + bevacizumab
Doblete preferente en 3L (SUNLIGHT).
FTD/TPI monoterapia
Si contraindicación a bevacizumab.
Regorafenib
Alternativa oral; más usado en 4L.
Fruquintinib
Si la combinación no es adecuada; líneas posteriores.
Rechallenge anti-EGFR
Guiado por ctDNA en RAS nativo.
Ensayo clínico
Siempre que esté disponible.
Fuente: ESMO 2023; SEOM-GEMCAD-TTD; NCCN; NICE.5
Racional

Por qué añadir bevacizumab a FTD/TPI

FTD/TPI Trifluridina se incorpora al ADN tumoral Tipiracilo inhibe la TP Bevacizumab Bloquea VEGF Mantiene la inhibición angiogénica tras progresión Sinergia clínica Mayor SG, SLP, control y profundidad de respuesta
  • FTD/TPI aporta el efecto citotóxico; bevacizumab prolonga la presión antiangiogénica más allá de la progresión.
  • Señal de eficacia previa en fase 2 y en primera línea (TASCO1).
  • SUNLIGHT fue el ensayo que lo confirmó de forma aleatorizada.
Fuente: Prager et al., NEJM 2023; TASCO1, Br J Cancer 2022. Esquema conceptual.6
El ensayo en una imagen

SUNLIGHT: fase 3, aleatorizado, 492 pacientes

CCRm refractario ECOG 0-1 ≤2 líneas previas N=492 R 1:1 FTD/TPI + bevacizumab 35 mg/m² 2×/día d1-5, 8-12 · bev 5 mg/kg d1,15 FTD/TPI monoterapia n=246
Estratificación
Región · tiempo desde 1ª metástasis (<18 / ≥18 m) · estado RAS
Endpoint primario
Supervivencia global
Secundarios
SLP, respuesta y control, calidad de vida, tiempo a deterioro del ECOG, seguridad
Fuente: Prager GW et al. NEJM 2023;388:1657-67. NCT04737187.7
La población representa la consulta

Perfiles representados en SUNLIGHT

RAS mutadoAnti-VEGF previoBevacizumab previoECOG 0-1 ~70% ~72-76% ~28% 100%
Pacientes muy pretratados y mayoritariamente expuestos a anti-VEGF: justo el escenario donde se duda si merece la pena continuar la inhibición de VEGF.
Fuente: Prager et al., NEJM 2023; The ASCO Post 2023.8
Resultado principal

Supervivencia global: +3,3 meses, 39% menos riesgo de muerte

100500 06121824 Meses 10,8 m 7,5 m
FTD/TPI + bevFTD/TPI
10,8meses · combinación
7,5meses · monoterapia
HR muerte 0,61 IC95% 0,49-0,77 · p<0,001
SG a 12 meses: 43% vs 30%
Fuente: NEJM 2023; registro EU-CTR. Curvas recreadas a partir de los datos publicados.9
Progresión y respuesta

Más que duplica la SLP; el valor está en el control, no en la respuesta

100500 061218Meses 5,6 m 2,4 m
SLP · HR 0,44 IC95% 0,36-0,54
SLP a 12 meses: 16% vs 1%
69,5%control enf. · combo
41,9%control · mono
Respuesta objetiva: 6,1% vs 1,2%
Fuente: NEJM 2023; ClinicalTrials.gov NCT04737187. Tasa de control a confirmar contra tabla original.10
Subgrupos

El beneficio es transversal a los perfiles

GlobalRAS sin mutación G12RAS con mutación G12 HR 0,61 (0,49-0,77)HR 0,59 (0,43-0,81)HR 0,67 (0,48-0,93) HR 1,0 ◀ favorece combinación Beneficio consistente además en edad, sexo, lateralidad y bevacizumab previo (NEJM 2023).
Ni el estado RAS/KRAS, ni la lateralidad, ni el bevacizumab previo identifican a quien no se beneficia.
Fuente: NEJM 2023 (subgrupos); ESMO Open 2024 (post-hoc KRAS G12). Valores HR verificados.11
Perfil de seguridad

No más acontecimientos graves; toxicidad predecible

◀ monoterapia (%) combinación (%) ▶ AE grado ≥3AE graves (serios)Neutropenia g≥3Hipertensión g≥3Anemia g≥3 69,572,4 31,324,8 32,143,1 1,25,7 116,1
Neutropenia febril: 1 vs 6 pacientes. Sin muertes relacionadas con el tratamiento. Los AE graves fueron incluso menos frecuentes con la combinación.
Fuente: Prager et al., NEJM 2023 (tabla de seguridad).12
Protocolo de manejo

Neutropenia: G-CSF antes que reducir dosis

Hemograma basal y antes de cada ciclo (vigilancia precoz, ciclos 1-2)
↓
¿Neutropenia grado ≥3?
↓ no
Continuar dosis plena
↓ sí
¿Otra toxicidad relevante?
no
G-CSF, mantener dosis
sí
Retraso / reducción
  • La mayoría de episodios graves aparecen en los dos primeros ciclos.
  • Resolución mediana a grado ≤2 en torno a 8 días.
  • La neutropenia es un biomarcador farmacodinámico de dosis adecuada, no un objetivo.
  • No escalar la dosis en quien no desarrolla neutropenia: no se ha probado.
Fuente: ESMO GI Oncology 2025; análisis combinado SOLSTICE+SUNLIGHT; Fakih, CancerNetwork.13
Post-hoc molecular · fiabilidad alta

KRAS G12 no debe excluir de la combinación

Con mutación KRAS G12
9,4combo
7,2mono
HR 0,67 0,48-0,93
Sin mutación KRAS G12
11,3combo
7,1mono
HR 0,59 0,43-0,81
KRAS G12 no fue pronóstico (8,3 vs 9,2 meses; HR 1,09). Las mutaciones KRAS no predicen el resultado con FTD/TPI con o sin bevacizumab.
Fuente: ESMO Open 2024; DOI 10.1016/j.esmoop.2024.102945. n=450 analizados.14
Lateralidad y exposición previa

Beneficio mantenido a izquierda, a derecha y tras bevacizumab

Colon izquierdo
Beneficio mantenido en SG y SLP.
Colon derecho
También se beneficia, pese al peor pronóstico de base.
Bevacizumab previo
El beneficio persiste: apoya continuar la inhibición de VEGF.
Mensaje práctico para los perfiles: el haber recibido bevacizumab antes no es motivo para no volver a usarlo combinado con FTD/TPI.
Fuente: NEJM 2023 (subgrupos preespecificados); NICE (uso previo de bevacizumab).15
Dinámica de respuesta · fiabilidad alta

Beneficio más allá de la respuesta RECIST

0% FTD/TPI + bevacizumab 48% reducción tumoral · ETS 39% FTD/TPI 21% reducción · ETS 17%
Esquema representativo de waterfall (no datos por paciente).
48%reducción tumoral
21%monoterapia
Duración de la reducción (con ETS): 3,8 vs 2,1 m · HR 0,34
Profundidad de respuesta mayor con la combinación.
Fuente: Taieb et al., Eur J Cancer 2025;227:115644.16
Calidad de vida y función · fiabilidad alta

Más tiempo siendo el paciente "fit"

Tiempo a deterioro de calidad de vida 4,7 8,5 m Tiempo a empeoramiento de ECOG a ≥2 6,3 9,3 m HR 0,50 (QoL) · HR 0,54 (ECOG)
  • La calidad de vida se mantuvo estable en ambos brazos hasta el ciclo 6.
  • En quienes mantuvieron ECOG 0-1, la SG y la SLP fueron mayores con la combinación.
El beneficio no es solo "más meses": preserva más tiempo la autonomía funcional.
Fuente: Clinical Colorectal Cancer 2025 (DOI 10.1016/j.clcc.2024.12.002); dato ECOG en NEJM 2023.17
Neutropenia como biomarcador · fiabilidad alta

La neutropenia marca a quién le está funcionando

En el brazo de combinación, los pacientes con neutropenia grave tuvieron mejor evolución:
0,37HR de SG
0,41HR de SLP
La combinación superó a la monoterapia haya o no neutropenia (HR 0,58 y 0,71).
Lectura: marcador farmacodinámico de dosis adecuada. Si aparece neutropenia aislada, preferir G-CSF a reducir dosis. Nunca inducirla ni escalar dosis.
Confirmado también en vida real (PRECONNECT).
Fuente: ESMO GI Oncology 2025;10:100234 (DOI 10.1016/j.esmogo.2025.100234).18
ctDNA · evidencia emergente

ADN tumoral circulante: monitorización dinámica

  • Niveles altos de ctDNA (hVAF ≥5%) se asociaron a peor supervivencia.
  • Las trayectorias de ctDNA en el tiempo predijeron la evolución (a mayor velocidad de incremento, peor pronóstico).
  • Útil como marcador dinámico de eficacia, aún no como criterio de selección previa.
Importante: esta evidencia procede de una cohorte externa de FTD/TPI, no del propio SUNLIGHT. Presentar con cautela.
Fuente: cohorte prospectiva FTD/TPI (PMC12234374). No es un análisis de SUNLIGHT.19
Comparación indirecta

En metaanálisis en red, el doblete encabeza la 3L

BSC FTD/TPI+bev Rego80+ Fruqui FTD/TPImono Rego
HR de SG frente a soporte (CrI 95%)
FTD/TPI + bevacizumab0,41
Regorafenib dosis escalada0,51
Fruquintinib0,65
FTD/TPI monoterapia0,67
Regorafenib estándar0,71
SUCRA #1 en SG (0,96) y SLP (0,99), y en todos los subgrupos analizados.
Fuente: metaanálisis en red bayesiano, Frontiers in Oncology 2023 (fonc.2023.1269203). Sin comparación directa.20
Comparadores en cifras

Los otros agentes de 3L, en su propio contexto

EnsayoFármaconSG medianaHR vs placebo
SUNLIGHTFTD/TPI + bevacizumab49210,8 vs 7,5*0,61
CORRECTRegorafenib7606,4 vs 5,00,77
FRESCO-2Fruquintinib (occidental)6917,4 vs 4,80,66
FRESCOFruquintinib (China)4169,3 vs 6,60,65
*SUNLIGHT compara frente a FTD/TPI activo, no frente a placebo. Las medianas no son comparables de forma directa entre ensayos: poblaciones y comparadores distintos. La comparación válida es la indirecta (diapositiva anterior).
Fuente: Grothey, Lancet 2013; Dasari, Lancet 2023; FRESCO; SUNLIGHT, NEJM 2023.21
Evidencia en vida real

La práctica reproduce el ensayo

PRECONNECT
n=914, FTD/TPI. SLP y tiempo a deterioro del ECOG mayores cuanto más dura el tratamiento. Neutropenia como predictor de respuesta.
Registro japonés
FTD/TPI+bev vs FTD/TPI o regorafenib: SG 17,0 vs 11,6 meses (HR 0,70). 1.787 pacientes por grupo.
TASCO1
FTD/TPI+bev en primera línea (no aptos a quimio intensiva): SG 22,3 vs 17,7 meses. Antecedente de SOLSTICE.
El patrón se mantiene fuera del ensayo: beneficio sostenido, neutropenia como marcador, y mejores resultados con tratamiento prolongado.
Fuente: BMC Cancer 2023 (PRECONNECT); PubMed 37562196 (RWE Japón); Br J Cancer 2022 (TASCO1).22
Guías y aprobaciones

Estándar de 3L en guías y agencias

Ene 2023ASCO GI May 2023NEJM Jul 2023EMA / EC Ago 2023FDA 2023-25Guías
GuíaPosición de FTD/TPI + bevacizumab en 3L
ESMO 2023Mejor opción de 3L en pacientes sin selección molecular · I, A · ESMO-MCBS v2.0 = 4
SEOM-GEMCAD-TTDRecomendado en 3L · I, A (junto a FTD/TPI o regorafenib)
NCCNCategoría 2A, combinación preferida
NICE (TA1008)Estándar de 3L; fruquintinib (TA1079) solo si la combinación no es adecuada
Fuente: ESMO 2023; SEOM-GEMCAD-TTD 2023; NCCN; NICE TA1008/TA1079; FDA; EMA.23
Síntesis

Matriz: perfil de paciente a decisión

PerfilOpción preferenteMatiz
Fit (ECOG 0-1), sin contraindicación a bevacizumabFTD/TPI + bevacizumabOpción de elección en 3L
RAS/KRAS mutado (incluido G12)FTD/TPI + bevacizumabNo excluir por RAS
Bevacizumab previoFTD/TPI + bevacizumabBeneficio mantenido
Contraindicación a bevacizumabFTD/TPI solo o regorafenibValorar comorbilidad vascular
RAS nativo, buena respuesta previa a anti-EGFRConsiderar rechallenge guiado por ctDNAFrente al doblete, individualizar
ECOG 2 / frágilIndividualizar; soporte si procedePoblación poco representada en el ensayo
Síntesis de SUNLIGHT, post-hoc y guías. Decisión siempre individualizada.24
Algoritmo

Ruta práctica de 3L y líneas posteriores

Progresión tras 2 líneas (fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, biológicos)
↓
¿ECOG 0-1 y candidato a bevacizumab?
↓ sí
FTD/TPI + bevacizumab
↓ no
FTD/TPI solo o regorafenib
↓ progresión
Líneas posteriores: regorafenib / fruquintinib
Vía paralela
RAS nativo con respuesta previa a anti-EGFR: valorar rechallenge guiado por ctDNA.
Siempre
Considerar ensayo clínico disponible.
Algoritmo de síntesis basado en ESMO 2023, SEOM-GEMCAD-TTD, NCCN y NICE.25
Selección de pacientes

Candidato ideal y cuándo tener precaución

A favor
  • ECOG 0-1, función orgánica conservada.
  • Progresión tras quimioterapia y biológicos.
  • Cualquier estado RAS/BRAF y lateralidad.
  • Exposición previa a bevacizumab.
  • Objetivo de preservar función con vía oral + bevacizumab.
Precaución (bevacizumab)
  • Hipertensión no controlada.
  • Eventos trombóticos o hemorrágicos recientes.
  • Cirugía reciente o herida no cicatrizada.
  • Proteinuria significativa.
  • ECOG ≥2 o gran fragilidad: individualizar.
Ficha técnica de bevacizumab; criterios de SUNLIGHT.26
Caso 1

Paciente fit, RAS mutado, con bevacizumab previo

1ª líneaFOLFOX + bev 2ª líneaFOLFIRI + bev 3ª línea · ahora¿qué hacemos?
Datos: 62 años, ECOG 1, RAS mutado, colon izquierdo, sin HTA. Buen control con las dos líneas previas.
Propuesta: FTD/TPI + bevacizumab. RAS mutado y bevacizumab previo no excluyen; el doblete es la opción mejor sustentada.
Caso para discusión.27
Caso 2 · frontera

Paciente con comorbilidad o contraindicación a bevacizumab

Datos: 76 años, ECOG 2, HTA mal controlada y evento trombótico reciente.
Discusión: bevacizumab desaconsejado. Valorar FTD/TPI en monoterapia o regorafenib, ajustar objetivos y considerar mejor soporte según evolución.
Recordatorio: ECOG 2 y gran fragilidad estuvieron poco representados en SUNLIGHT. Decisión individualizada y centrada en el objetivo del paciente.
Caso para discusión.28
Caso 3 · biomarcador

RAS nativo con posible rechallenge de anti-EGFR

Datos: 58 años, ECOG 0, RAS nativo, excelente respuesta previa a anti-EGFR, intervalo libre amplio.
Discusión: opción de rechallenge de anti-EGFR guiado por ctDNA frente al doblete FTD/TPI + bevacizumab. Individualizar según ctDNA, carga y preferencias.
El doblete sigue siendo la opción de base; el rechallenge es una vía paralela en perfiles seleccionados.
Caso para discusión. ESMO respalda el rechallenge guiado por biopsia líquida en RAS nativo.29
Para el debate

Seis preguntas para la discusión

  • En un paciente fit sin contraindicación, ¿por qué no usar el doblete como preferente?
  • ¿Cambia la decisión el RAS/KRAS mutado?
  • ¿Qué hacer si ya recibió bevacizumab?
  • ¿Qué objetivo comunicamos al paciente más allá de la imagen?
  • ¿Cómo manejamos la neutropenia sin perder dosis?
  • ¿Dónde encajan regorafenib y fruquintinib?
Preguntas para el grupo de expertos.30
Mensajes clave

Lo que nos llevamos a la consulta

El doblete mejora SG y SLP con beneficio transversal a los perfiles.
No excluir por RAS/KRAS, lateralidad ni bevacizumab previo.
El valor va más allá de la respuesta: control, profundidad y preservación funcional.
Toxicidad manejable; la neutropenia es un marcador, no un freno.
Primera opción de tercera línea en guías, agencias y evidencia en vida real.
Síntesis de la sesión.31
Gracias

Discusión

Referencias completas y datos verificados en el informe de apoyo del proyecto.
Dra. MerinoSUNLIGHT · CCRm 3L
Proyecto de Laboratorios Servier. Datos de SUNLIGHT (NEJM 2023) y post-hoc; las comparaciones entre tratamientos son indirectas salvo indicación contraria.
Apéndice

Eficacia y subgrupos (detalle)

VariableCombinaciónMonoterapiaHR (IC95%)
SG mediana10,8 m7,5 m0,61 (0,49-0,77)
SG 12 meses43%30%-
SLP mediana5,6 m2,4 m0,44 (0,36-0,54)
SLP 12 meses16%1%-
Respuesta objetiva6,1%1,2%-
Control de enfermedad69,5%41,9%-
KRAS G12 (SG)9,4 m7,2 m0,67 (0,48-0,93)
Sin KRAS G12 (SG)11,3 m7,1 m0,59 (0,43-0,81)
Fuente: NEJM 2023; EU-CTR; ESMO Open 2024.32
Apéndice

Seguridad y bibliografía priorizada

Grado ≥3ComboMono
Cualquier AE g≥372,4%69,5%
AE graves24,8%31,3%
Neutropenia43,1%32,1%
Hipertensión5,7%1,2%
Anemia6,1%11%
Neutropenia febril1 pac.6 pac.
Bibliografía
  • SUNLIGHT, NEJM 2023 (NEJMoa2214963)
  • KRAS G12, ESMO Open 2024 (esmoop.2024.102945)
  • QoL/ECOG, Clin Colorectal Cancer 2025 (clcc.2024.12.002)
  • Shrinkage/DpR, Eur J Cancer 2025 (ejca.2025.115644)
  • Neutropenia, ESMO GI Oncol 2025 (esmogo.2025.100234)
  • NMA, Frontiers Oncol 2023 (fonc.2023.1269203)
  • PRECONNECT, BMC Cancer 2023 · TASCO1, Br J Cancer 2022
Datos verificados en el informe de apoyo (informe-sunlight-3L.md).33